PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF FOXP3 IN RADICALLY TREATED NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS

O. I. Vynnychenko; Y. V. Moskalenko; A. M. Piddubnyi; R. A. Moskalenko

doi:10.21802/artm.2025.1.33.25

Автор(и)

О. І. Винниченко Сумський обласний клінічний онкологічний центр, Суми, Україна https://orcid.org/0000-0001-5651-0323
Ю. В. Москаленко Сумський державний університет, кафедра онкології та радіології, Суми, Україна https://orcid.org/0000-0002-5398-0298
А. М. Піддубний Україно-Шведський досліднийький центр SUMEYA, Суми, Україна https://orcid.org/0000-0002-6508-0131
Р. А. Москаленко Сумський державний університет, кафедра патологічної анатомії, Суми, Україна https://orcid.org/0000-0002-2342-0337

DOI:

https://doi.org/10.21802/artm.2025.1.33.25

Ключові слова:

Foxp3, регуляторні Т-клітини, безрецидивна виживалість, загальна виживалість, недрібноклітинний рак легень, прогноз, пухлинне мікрооточення, імуногістохімія

Анотація

Пухлинне мікрооточення відіграє ключову роль у протипухлинній імунній відповіді. Особливе значення мають регуляторні Т-клітини, які експресують фактор транскрипції Forkhead box P3 (Foxp3). Незважаючи на імуносупресивні властивості, їх вплив на прогноз і виживалість при недрібноклітинному раку легень (НДКРЛ) може бути неоднозначним.

Метою нашого дослідження було оцінити прогностичну цінність Foxp3 у пацієнтів, які пройшли радикальне лікування НДКРЛ.

У дослідженні взяли участь 42 пацієнти з НДКРЛ (стадії IA-IIIB), які перенесли радикальне хірургічне втручання та отримали ад’ювантну хіміотерапію. Критерії включення: вік >18 років, відсутність важких супутніх патологій та наявність післяопераційної пухлинної тканини. Виключалися пацієнти, які отримували неоад’ювантну терапію або мали серйозні післяопераційні ускладнення. Імуногістохімічним методом в тканині НДКРЛ оцінювали FOXP3-позитивні клітини. Пацієнтів поділили на групи з низькою (<23 клітин/1 мм²) та високою (≥23 клітин/1 мм²) експресією FOXP3. Порівняння між групами проводили з використанням критеріїв Манна-Уітні, Хі-квадрат, ROC-аналізу, методу Каплана-Мейєра та тесту Log-rank.

Кількість Foxp3-позитивних лімфоцитів у пухлинному мікрооточенні варіювала (5 – 72 клітин/1 мм²). Низьку експресію Foxp3 мали 18 пацієнтів, високу – 24 пацієнти. Кореляцій між рівнем Foxp3 і клініко-патологічними характеристиками не виявлено. Також не спостерігалося відмінностей в експресії Foxp3 між аденокарциномами та плоскоклітинними карциномами. Середня тривалість спостереження становила 57,9±4,2 місяці. Рецидив хвороби і смерть зафіксовано у 19 (45,2%) пацієнтів. Встановлено, що рівень експресії Foxp3 не впливає на безрецидивну (БРВ) та загальну виживалість (ЗВ) (Log-rank р=0,1817 та р=0,3944 відповідно). Однак відзначалася тенденція до кращої БРВ і ЗВ у пацієнтів із низькою експресією Foxp3.

Пацієнти з різними рівнями експресії Foxp3 не мали суттєвих відмінностей у БРВ та ЗВ. Не виявлено зв’язку між рівнем Foxp3 та клініко-патологічними характеристиками пухлини.

Завантажити

Дані для завантаження поки недоступні.

Посилання

Rączkowska A, Paśnik I, Kukiełka M, Nicoś M, Budzinska MA, Kucharczyk T, Szumiło J, Krawczyk P, Crosetto N, Szczurek E. Deep learning-based tumor microenvironment segmentation is predictive of tumor mutations and patient survival in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1001. doi: https://doi.org/10.1186/s12885-022-10081-w. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-022-10081-w

Besse B, Pons-Tostivint E, Park K, Hartl S, Forde PM, Hochmair MJ, et. al. Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 umbrella trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):716-729. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02808-y. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02808-y

Győrffy B. Transcriptome-level discovery of survival-associated biomarkers and therapy targets in non-small-cell lung cancer. Br J Pharmacol. 2024 Feb;181(3):362-374. doi: https://doi.org/10.1111/bph.16257. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.16257

Saleh R, Elkord E. FoxP3+ T regulatory cells in cancer: Prognostic biomarkers and therapeutic targets. Cancer Lett. 2020 Oct 10;490:174-185. doi: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.07.022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.07.022

Gong R, Wang J, Xing Y, Wang J, Chen X, Lei K, Yu Q, Zhao C, Li S, Zhang Y, Wang H, Ren H. Expression landscape of cancer-FOXP3 and its prognostic value in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Lett. 2024 May 28;590:216838. doi: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216838. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216838

Usman AN, Ahmad M, Sinrang AW, Natsir S, Takko AB, Ariyandy A, Ilhamuddin I, Eragradini AR, Hasan II, Hasyim S. FOXP3 regulatory T cells on prognosis of breast cancer. Breast Dis. 2023;42(1):213-218. doi: https://doi.org/10.3233/BD-239002. DOI: https://doi.org/10.3233/BD-239002

Chen J, Ye H, Xiao W, Mao Y, Ai S, Chen R, Lian X, Shi L, Wang X, Bi S, Yang S, Ji X, Zhang T, Yang H. Increased Dysfunctional and Plastic Regulatory T Cells in Idiopathic Orbital Inflammation. Front Immunol. 2021 May 3;12:634847. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.634847. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.634847

Madeddu C, Donisi C, Liscia N, Lai E, Scartozzi M, Macciò A. EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer and Resistance to Immunotherapy: Role of the Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2022 Jun 10;23(12):6489. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23126489. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23126489

Li C, Wang H, Fang H, He C, Pei Y, Gai X. FOXP3 facilitates the invasion and metastasis of non-small cell lung cancer cells through regulating VEGF, EMT and the Notch1/Hes1 pathway. Exp Ther Med. 2021 Sep;22(3):958. doi: https://doi.org/10.3892/etm.2021.10390. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2021.10390

Shiomi, K., Ichinoe, M., Ushiwata, A. et al. Insight into the significance of Foxp3 + tumor-infiltrating lymphocytes in squamous cell lung cancer. Clin Transl Oncol 26, 2024;1708–1715. https://doi.org/10.1007/s12094-024-03392-w DOI: https://doi.org/10.1007/s12094-024-03392-w

Moskalenko Y, Kurochkin A, Vynnychenko I, Kravets O, Piddubnyi A, Moskalenko R, Potapov O. Toluidine blue for the detection of sentinel lymph nodes in patients with thyroid cancer. Contemp Oncol (Pozn). 2022;26(4):259-267. doi: https://doi.org/10.5114/wo.2022.124585. DOI: https://doi.org/10.5114/wo.2022.124585

Piddubnyi A, Kolomiiets O, Danilchenko S, Stepanenko A, Moskalenko Y, Moskalenko R. The Prospects of Using Structural Phase Analysis of Microcalcifications in Breast Cancer Diagnostics. Diagnostics (Basel). 2023 Feb 15;13(4):737. doi: https://doi.org/10.3390/diagnostics13040737. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics13040737

Grell P, Borilova S, Fabian P, Selingerova I, Novak D, Muller P, Kiss I, Vyzula R. FoxP3 Expression in Tumor-Infiltrating Lymphocytes as Potential Predictor of Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Advanced Melanoma and Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2023 Mar 22;15(6):1901. doi: https://doi.org/10.3390/cancers15061901. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15061901

Dees S, Ganesan R, Singh S, Grewal IS. Regulatory T cell targeting in cancer: Emerging strategies in immunotherapy. Eur J Immunol. 2021 Feb;51(2):280-291. doi: https://doi.org/10.1002/eji.202048992. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202048992

Borna Š, Lee E, Nideffer J, Ramachandran A, Wang B, Baker J, Mavers M, Lakshmanan U, Narula M, Garrett AK, Schulze J, Olek S, Marois L, Gernez Y, Bhatia M, Chong HJ, Walter J, Kitcharoensakkul M, Lang A, Cooper MA, Bertaina A, Roncarolo MG, Meffre E, Bacchetta R. Identification of unstable regulatory and autoreactive effector T cells that are expanded in patients with FOXP3 mutations. Sci Transl Med. 2023 Dec 20;15(727):eadg6822. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adg6822. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adg6822

Amblard E, Soumelis V. Context-Dependent Effects Explain Divergent Prognostic Roles of Tregs in Cancer. Cancers (Basel). 2022 Jun 17;14(12):2991. doi: https://doi.org/10.3390/cancers14122991. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14122991

Jackute J, Zemaitis M, Pranys D, Sitkauskiene B, Miliauskas S, Bajoriunas V, Lavinskiene S, Sakalauskas R. The prognostic influence of tumor infiltrating Foxp3(+)CD4(+), CD4(+) and CD8(+) T cells in resected non-small cell lung cancer. J Inflamm (Lond). 2015 Nov 23;12:63. doi: https://doi.org/10.1186/s12950-015-0108-x. DOI: https://doi.org/10.1186/s12950-015-0108-x

Kinoshita F, Takada K, Yamada Y, Oku Y, Kosai K, Ono Y, Tanaka K, Wakasu S, Oba T, Osoegawa A, Tagawa T, Shimokawa M, Oda Y, Mori M. Combined Evaluation of Tumor-Infiltrating CD8 + and FoxP3 + Lymphocytes Provides Accurate Prognosis in Stage IA Lung Adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2020 Jun;27(6):2102-2109. doi: https://doi.org/10.1245/s10434-019-08029-9. DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-019-08029-9

Yan Q, Li S, He L, Chen N. Prognostic implications of tumor-infiltrating lymphocytes in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024 Sep 20;15:1476365. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1476365. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1476365

Shang B, Liu Y, Jiang SJ, Liu Y. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2015 Oct 14;5:15179. doi: https://doi.org/10.1038/srep15179. DOI: https://doi.org/10.1038/srep15179

Li C, Jiang P, Wei S, Xu X, Wang J. Regulatory T cells in tumor microenvironment: new mechanisms, potential therapeutic strategies and future prospects. Mol Cancer. 2020 Jul 17;19(1):116. doi: https://doi.org/10.1186/s12943-020-01234-1. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-020-01234-1

Qiu Y, Ke S, Chen J, Qin Z, Zhang W, Yuan Y, Meng D, Zhao G, Wu K, Li B, Li D. FOXP3+ regulatory T cells and the immune escape in solid tumours. Front Immunol. 2022 Oct 13;13:982986. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.982986. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.982986

O'Callaghan DS, Rexhepaj E, Gately K, Coate L, Delaney D, O'Donnell DM, Kay E, O'Connell F, Gallagher WM, O'Byrne KJ. Tumour islet Foxp3+ T-cell infiltration predicts poor outcome in nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1762-72. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00176-2014. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00176-2014

Wing JB, Tanaka A, Sakaguchi S. Human FOXP3+ Regulatory T Cell Heterogeneity and Function in Autoimmunity and Cancer. Immunity. 2019 Feb 19;50(2):302-316. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.01.020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.01.020

Muñoz-Rojas AR, Mathis D. Tissue regulatory T cells: regulatory chameleons. Nat Rev Immunol. 2021 Sep;21(9):597-611. doi: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00519-w. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00519-w

Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat Immunol. 2005 Apr;6(4):345-52. doi: https://doi.org/10.1038/ni1178. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1178

Miyao T, Floess S, Setoguchi R, Luche H, Fehling HJ, Waldmann H, Huehn J, Hori S. Plasticity of Foxp3(+) T cells reflects promiscuous Foxp3 expression in conventional T cells but not reprogramming of regulatory T cells. Immunity. 2012 Feb 24;36(2):262-75. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.12.012. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.12.012

Phillips JD, Knab LM, Blatner NR, Haghi L, DeCamp MM, Meyerson SL, Heiferman MJ, Heiferman JR, Gounari F, Bentrem DJ, Khazaie K. Preferential expansion of pro-inflammatory Tregs in human non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother. 2015 Sep;64(9):1185-91. doi: https://doi.org/10.1007/s00262-015-1725-1. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-015-1725-1

Hatzioannou A, Boumpas A, Papadopoulou M, Papafragkos I, Varveri A, Alissafi T, Verginis P. Regulatory T Cells in Autoimmunity and Cancer: A Duplicitous Lifestyle. Front Immunol. 2021 Sep 3;12:731947. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.731947. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.731947

Mortezaee K. FOXP3 (in)stability and cancer immunotherapy. Cytokine. 2024 Jun;178:156589. doi: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2024.156589. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2024.156589