VIRTUAL SCREENING AND PREDICTION OF ADME PERAMETERS OF A SERIES OF 5-ARYLIDENE SUBSTITUTED DERIVATIVES OF RHODANINE WITH BENZOTHIAZOLE MOIETY IN THE MOLECULES

L. M. Mosula; V. S. Mosula

doi:10.21802/artm.2024.4.32.60

Автор(и)

L. M. Mosula I. Horbachevsky Ternopil National Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Department of Pharmaceutical Chemistry, Ternopil, Ukraine https://orcid.org/0000-0003-3339-0562
V. S. Mosula I. Horbachevsky Ternopil National Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Department of Pharmaceutical Chemistry, Ternopil, Ukraine https://orcid.org/0009-0000-6918-3229

DOI:

https://doi.org/10.21802/artm.2024.4.32.60

Ключові слова:

віртуальний скринінг, in silico прогнозування, похідні 2- тіоксотіазолідин-4-oну (роданіну), похідні бензотіазолу, 5-ариліденові замісники, ADME властивості, SwissADME, взаємозв’язок «структура – активність»

Анотація

При розробці нових ліків важливі знання про ADME профіль молекул. Перед початком синтезу доцільно визначити цінність сполук для медичної хімії, спрогнозувати їх біо- та синтетичну доступність. Для цього необхідно визначити їх фізико-хімічні та фармакокінетичні властивості. Цікавими у фармакологічному відношенні є похідні 2-тіоксоотіазолідин-4-ону (роданіну), на вияв різнопланової активності яких впливає 5- ариліденовий фрагмент. Для знаходження дієвих лігандів, які мають афінітет до кількох біомішеней, доцільно поєднувати в одній молекулі «привілейовані структури». Однією із таких молекул є бензотіазол. Чимала кількість можливих напрямів модифікації структури цих гетероциклів спонукала нас до їх ґрунтовного вивчення. Ми вирішили за допомогою вільно доступного in silico інструмента розрахувати молекулярні дескриптори молекул, щоб спрогнозувати їх поведінку в організмі людини, а найперспективніші – дослідити in vitro, in vivo.

Мета дослідження. На основі структури різнозаміщених 5- ариліденпохідних тіазолідину з бензотіазольним фрагментом у 3 положенні базового гетероциклу здійснити in silico прогнозування їх ADME параметрів.

Матеріали і методи. Спираючись на фармакологічний потенціал сполуки-лідера (N-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-2-(2-оксобензо[d]тіазол-3(2H)-іл)ацетаміду) для віртуального скринінгу обрали 17 різнозаміщених 5- ариліденпохідних ряду. Для визначення їх властивостей використали швейцарський веб-сервіс SwissADME.

Результати дослідження. Ми вивчили вплив арильних замісників на пероральну доступність серії похідних, спрогнозували їх ADME властивості. Отримані дані свідчать про доцільність пошуку перспективних сполук з оптимальними параметрами серед такого роду похідних. Усі досліджені молекули характеризуються достатніми «лікоподібними» властивостями з помірною біодоступністю та неважким синтезом, а для сполуки 8 прогнозується найкращий ADME профіль.

Висновки. Результати in silico прогнозування окреслюють план подальших досліджень. Для оптимізації ADME профілю планується проведення структурної модифікації сполук. Перспективним напрямком вбачаємо модифікацію 5- ариліденового фрагменту шляхом введення «фармакофорних» груп. Пошуки зі знаходження фармакологічно активних сполук тривають.

Завантажити

Дані для завантаження поки недоступні.

Посилання

Navien TN, Thevendran R, Hamdani HY, Tang TH, Citartan M. In silico molecular docking in DNA aptamer development. Biochimie. 2021;180:54–67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.10.005. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.10.005

Havrylyuk D, Mosula L, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis and anticancer activity evaluation of 4-thiazolidinones containing benzothiazole moiety. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010;45(11):5012–5021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.08.008. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.08.008

Mosula L, Zimenkovsky B, Havrylyuk D, Missir A-V, Chirita IC, Lesyk R. Synthesis and antitumor activity of novel 2-thioxo-4-thiazolidinones with benzothiazole moieties. Farmacia. 2009;57(3):321–330. URL: https://farmaciajournal.com/arhiva/20093/issue32009art08.pdf.

Beiko AV, Kobzar OL, Kachaeva MV, Pilyo SG, Kozachenko OP, Vovk AI. Rhodanine-Based 4-(furan-2-yl)benzoic Acids As Inhibitors of Xanthine Oxidase. Ukrainica Bioorganica Acta. 2023;18(2):31–40. DOI: https://doi.org/10.15407/bioorganica2023.02.031. DOI: https://doi.org/10.15407/bioorganica2023.02.031

Yushyn IM, Lozynskyi AV, Fedusevych O-MV, Vovchuk OYa, Lesyk RB. Syntez novykh 5-zamishchenykh 2-pirazoliltiazol-4-oniv yak potentsiinykh biolohichno aktyvnykh spoluk. [Synthesis of novel 5-substituted 2-pyrazolylthiazol-4-ones as potential bioligically active compounds]. Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky – Current issues in pharmacy and medicine: science and practice. 2020;13(2):214–218. DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2020.2.207117 [in Ukrainian]. DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2020.2.207117

Yadav R, Meena D, Sagar R. Recent advances in the synthesis of new benzothiazole based anti-tubercular compounds. RSC Adv. 2023;13(32):21890–21925. DOI: https://doi.org/10.1039/D3RA03862A. DOI: https://doi.org/10.1039/D3RA03862A

Yadav KP, Rahman Md-A, Nishad S, Maurya SK, Anas M, Mujahid M. Synthesis and biological activities of benzothiazole derivatives: A review. Intelligent Pharmacy. 2023;1(3):122–132. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ipha.2023.06.001. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ipha.2023.06.001

Klenina OV, Chaban TI. Vykorystannia baz danykh khemoinformatyky ta bioinformatyky u protsesakh kompiuternoho konstruiuvannia likiv (ohliad). [Use of chemoinformatics and bioinformatics databases in the processes of computer-aided drug design (review)]. Farmatsevtychnyi zhurnal –Pharmaceitical Journal. 2023;6(78):61–82. DOI: https://doi.org/10.32352/0367-3057.6.23.05 [in Ukrainian]. DOI: https://doi.org/10.32352/0367-3057.6.23.05

Shaker B, Ahmad S, Lee J, Jung C, Na D. In silico methods and tools for drug discovery. Comput Biol Med. 2021;137:104851. DOI: https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851. DOI: https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851

Daina A, Michielin O, Zoete V. Swiss ADME: а free web tool to evaluate pharmacokinetics, druglikeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7:42717. DOI: https://doi.org/10.1038/srep42717. DOI: https://doi.org/10.1038/srep42717

Nguyen TT, Duong VA, Maeng HJ. Pharmaceutical Formulations with P-Glycoprotein Inhibitory Effect as Promising Approaches for Enhancing Oral Drug Absorption and Bioavailability. Pharmaceutics. 2021;13(7):1103. DOI: 10.3390/pharmaceutics1307110330.https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/prediction31. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13071103

Ghalehshahi HG, Balalaie S, Sohbati HR, Azizian H, Alavijeh MS. Synthesis, CYP 450 evaluation, and docking simulation of novel 4-aminopyridine and coumarin derivatives. Arch. Pharm. Weinheim. 2019;352:1800247. DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.201800247. DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.201800247

Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, Pelkonen O. Inhibition and induction of CYP enzymes in humans: an update. Arch Toxicol. 2020;94(11):3671–3722. doi: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02936-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02936-7

Lesyk R. Drug design: 4-thiazolidinones applications. Part 1. Synthetic routes to the drug-like molecules. Journal of Medical Science. 2020;89(1):33–49. DOI: https://doi.org/10.20883/medical.406. DOI: https://doi.org/10.20883/medical.406

Boureghda C, Boulcina R, Dorcet V, Berrée F, Carboni B, Debache A. Facile synthesis of 5-arylidene rhodanine derivatives using Na2SO3 as an eco-friendly catalyst. Access to 2-mercapto-3-aryl-acrylic acids and a benzoxaborole derivative. Tetrahedron Letters. 2021;62:152690. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2020.152690. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2020.152690