МОЛЕКУЛЯРНИЙ ДИЗАЙН ТА ПРОГНОСТИЧНА ОЦІНКА ВЛАСТИВОСТЕЙ СПОЛУК СЕРІЇ 5-(2-ОКСОІНДОЛІН-3-ІЛІДЕН) ЗАМІЩЕНИХ ПОХІДНИХ 3-(БЕНЗО[d]ТІАЗОЛ-2-ІЛАМІНО)-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-4-ОНУ

Л. М. Мосула; Н. І.  Винницька; В. С.  Мосула

doi:10.21802/artm.2025.1.33.77

Автор(и)

Л. М. Мосула Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського, кафедра фармацевтичної хімії, м. Тернопіль, Україна https://orcid.org/0000-0003-3339-0562
Н. І. Винницька Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського, кафедра фармацевтичної хімії, м. Тернопіль, Україна https://orcid.org/0009-0005-0948-0180
В. С. Мосула Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра фармацевтичної хімії, м. Тернопіль, Україна https://orcid.org/0009-0000-6918-3229

DOI:

https://doi.org/10.21802/artm.2025.1.33.77

Ключові слова:

віртуальний скринінг, in silico прогнозування, роданін, бензотіазоли, 2-оксоіндолін-3-іліден, ADME властивості, SwissADME, взаємозв’язок «структура – активність»

Анотація

На ранній стадії відкриття ліків дуже важливий аналіз подібності нових структур до молекул лікарських засобів, адже від хімічної структури молекули значною мірою залежить її активність. Для попередньої оцінки потенціалу модельних сполук як можливих терапевтичних агентів доцільно проводити визначення фізико-хімічних і фармакокінетичних параметрів для встановлення ADME (А – аbsorbtion, D – distribution, M – metabolism, E – elimination) профілю сполук. Це можна здійснити із застосуванням комп’ютерних методів прогнозування.

Віртуальний дизайн сполук та прогностична оцінка їх фізико-хімічних, фармакокінетичних властивостей методом in silico.

Матеріали дослідження – раніше синтезовані (сполуки 1–4) та віртуально змодельовані (сполуки 7–21) похідні на основі 3-(бензо[d]тiазол-2-іламіно)-2-тіоксотіазолідин-4-ону. Метод дослідження – швейцарський веб-інструмент SwissADME, що знаходиться у вільному доступі на інтернет-платформі http://www.swissadme.ch/.

Ми вивчали вплив різнозаміщених ізатиніліденових фрагментів на пероральну доступність сполук ряду, прогнозували їх ADME властивості. Отримані дані свідчать про достатню біологічну активність (BS = 0,55), проте обмежену пероральну доступність сполук. Усі молекули можна вважати «лікоподібними», вони відповідають правилам Lipinski. Для них передбачається неважкий синтез (SA = 3,51–4,18). Сполука 6 характеризується найоптимальнішими фізико-хімічними властивостями, що окреслюють її ліпофільність, розчинність у воді, розмір, насиченість, полярність і гнучкість.

Зважаючи на прогнозовану невисоку пероральну біодоступність похідних, у перспективі доцільно було б дослідити інші шляхи введення. З метою покращення деяких показників молекул слід провести оптимізацію структур та здійснити цілеспрямований синтез.

Завантажити

Дані для завантаження поки недоступні.

Посилання

Meyers J, Fabian B, Brown N. De novo molecular design and generative models. Drug Discovery Today. 2021; 26(11):2707-2715. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.05.019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.05.019

de Almeida Santos ES, Lemos JM, dos Santos Carvalho AM, da Silva Mendonça de Melo F, de Sousa Pereira E, Moreira-Filho JT, de Campos Braga R, Muratov EN, Grellier P, et al. Deep Multitask Learning-Driven Discovery of New Compounds Targeting Leishmania infantum. ACS Omega. 2024; 9:51271-51284. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.4c07994 DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.4c07994

Shepeta YL, Lozynskyi AV, Tomkiv ZV, Grellier P, Lesyk RB. Synthesis and evaluation of biological activity of rhodanine-pyrazoline hybrid molecules with 2-(2,6-dichlorophenylamino)-phenylacetamide fragment. Biopolymers and Cell. 2020; 36(2):133-145. DOI: https://doi.org/10.7124/bc.000A27 DOI: https://doi.org/10.7124/bc.000A27

Konechnyi YT, Lozynskyi AV, Horishny VY, Konechna RT, Vynnytska RB, Korniychuk OP, Lesyk RB. Synthesis of indoline-thiazolidinone hybrids with antibacterial and antifungal activities. Biopolymers and Cell. 2020; 36(5):381-391. DOI: https://doi.org/10.7124/bc.000A3A DOI: https://doi.org/10.7124/bc.000A3A

Sahiba N, Sethiya A, Soni J, Agarwal DK, Agarwal S. Saturated Five-Membered Thiazolidines and Their Derivatives: From Synthesis to Biological Applications. Topics in Current Chemistry. 2020; 378:34. DOI: https://doi.org/10.1007/s41061-020-0298-4 DOI: https://doi.org/10.1007/s41061-020-0298-4

Havrylyuk D, Mosula L, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis and anticancer activity evaluation of 4-thiazolidinones containing benzothiazole moiety. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010; 45(11):5012-5021. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ejmech.2010.08.008 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.08.008

Sumit, Kumar A, Mishra AK. Advancement in Pharmacological Activities of Benzothiazole and its Derivatives: An Up to Date Review. Mini Rev Med Chem. 2021; 21(3):314-335. DOI: https://doi.org/10.2174/1389557520666200820133252 DOI: https://doi.org/10.2174/1389557520666200820133252

Cheke RS, Patil VM, Firke SD, Ambhore JP, Ansari IA, Patel HM, Shinde SD, Pasupuleti VR, Hassan MI, et al. Therapeutic Outcomes of Isatin and Its Derivatives against Multiple Diseases: Recent Developments in Drug Discovery. Pharmaceuticals. 2022; 15(3):272. DOI: https://doi.org/10.3390/ph15030272 DOI: https://doi.org/10.3390/ph15030272

Shaker B, Ahmad S, Lee J, Jung C, Na D. In silico methods and tools for drug discovery. Comput Biol Med. 2021; 137:104851. DOI: https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851 DOI: https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851

Daina A, Michielin O, Zoete V. Swiss ADME: а free web tool to evaluate pharmacokinetics, druglikeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017; 7:42717. DOI: https://doi.org/10.1038/srep42717 DOI: https://doi.org/10.1038/srep42717

Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, Pelkonen O. Inhibition and induction of CYP enzymes in humans: an update. Arch Toxicol. 2020; 94(11):3671-3722. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02936-7 DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02936-7

Lesyk R. Drug design: 4-thiazolidinones applications. Part 1. Synthetic routes to the drug-like molecules. Journal of Medical Science. 2020; 89(1):33-49. DOI: https://doi.org/10.20883/medical.406 DOI: https://doi.org/10.20883/medical.406

Mosula L, Zimenkovsky B, Havrylyuk D, Missir A-V, Chirita IC, Lesyk R. Synthesis and antitumor activity of novel 2-thioxo-4-thiazolidinones with benzothiazole moieties. Farmacia. 2009; 57(3):321-330. Available from: https://farmaciajournal.com/arhiva/20093/issue32009art08.pdf