MORPHOLOGICAL CHANGES IN THE RAT CEREBELLUM AFTER PACLITAXEL-INDUCED NEUROTOXICITY AND THERAPEUTIC VORTIOXETINE TREATMENT

H. B. Kulynych

doi:10.21802/artm.2026.1.37.55

Автор(и)

Г. Б. Кулинич Івано-Франківський національний медичний університет, кафедра гістології, цитології та ембріології, м. Івано-Франківськ, Україна https://orcid.org/0000-0002-0233-2282

DOI:

https://doi.org/10.21802/artm.2026.1.37.55

Ключові слова:

паклітаксел-індукована нейротоксичність, мозочок, клітини Пуркіньє, вортіоксетин, морфологічні зміни

Анотація

Паклітаксел є одним із ключових протипухлинних препаратів таксанового ряду, застосування якого супроводжується розвитком нейротоксичних ускладнень з боку периферичної і центральної нервової системи. Попри детальний опис периферичної нейропатії, морфологічні зміни центральних структур, зокрема мозочка, залишаються недостатньо вивченими. Мозочок характеризується високою метаболічною активністю нейронів, передусім клітин Пуркіньє, та складною організацією нейро-гліо-судинних комплексів, що зумовлює його підвищену чутливість до токсичних впливів.

Метою дослідження було оцінити морфологічні й морфометричні зміни мозочка щурів за умов паклітаксел-індукованої нейротоксичності та визначити коригувальний ефект лікувального введення вортіоксетину.

Дослідження виконано на статевозрілих самцях білих щурів. Нейротоксичність моделювали внутрішньоочеревинним введенням паклітакселу в дозі 2 мг/кг чотири рази через добу. Лікувальну корекцію проводили шляхом внутрішньошлункового введення вортіоксетину в дозі 5 мг/кг один раз на добу протягом 14 діб після завершення курсу паклітакселу. Морфологічне дослідження мозочка здійснювали на 14, 28, 60, 90 і 120 добу з використанням світлової мікроскопії та цифрового морфометричного аналізу.

Паклітаксел спричиняв часово залежні структурні порушення кори мозочка, що проявлялися дезорганізацією шару клітин Пуркіньє, набряком нейропілю та зменшенням товщини кортикальних шарів із максимумом змін на 28 добу. Лікувальне введення вортіоксетину зменшувало вираженість ушкоджень, сприяло збереженню клітин Пуркіньє та поступовому відновленню організації мозочка на пізніх етапах експерименту. Морфометричні показники демонстрували тенденцію до нормалізації, що узгоджувалося з частковим відновленням рухової координації.

Отримані результати свідчать про коригувальний вплив вортіоксетину на центральні прояви паклітаксел-індукованої нейротоксичності.

Завантажити

Дані для завантаження поки недоступні.

Посилання

Bang-Andersen B, Ruhland T, Jørgensen M, Smith G, Frederiksen K, Jensen KG, et al. Discovery of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem. 2011; 54(9):3206-21. https://doi.org/10.1021/jm101459g DOI: https://doi.org/10.1021/jm101459g

Boehmerle W, Huehnchen P, Balkaya M, Endres M. TRPV4 inhibition prevents paclitaxel-induced neurotoxicity in preclinical models. Exp Neurol. 2018; 306:64-75. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2018.04.014 DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2018.04.014

Boehmerle W, Huehnchen P, Peruzzaro S, Balkaya M, Endres M. Electrophysiological, behavioral and histological characterization of paclitaxel, cisplatin, vincristine and bortezomib-induced neuropathy in C57Bl/6 mice. Sci Rep. 2014; 4:6370. https://doi.org/10.1038/srep06370 DOI: https://doi.org/10.1038/srep06370

Boyette-Davis JA, Walters ET, Dougherty PM. Mechanisms involved in the development of chemotherapy-induced neuropathy. Pain Manag. 2015; 5(4):285-296. https://doi.org/10.2217/pmt.15.19 DOI: https://doi.org/10.2217/pmt.15.19

Cioroiu C, Weimer LH. Update on chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017; 17(6):47. https://doi.org/10.1007/s11910-017-0757-7 DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-017-0757-7

Currie GL, Angel-Scott HN, Colvin LA, Cramond F, Hair K, Khandoker L, et al. Animal models of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis. PLoS Biol. 2019; 17(5):e3000243. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000243 DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000243

D'Angelo E, Casali S. Seeking a unified framework for cerebellar function and dysfunction: from circuit operations to cognition. Front Neural Circuits. 2013 Jan 10; 6:116. https://doi.org/10.3389/fncir.2012.00116 DOI: https://doi.org/10.3389/fncir.2012.00116

Duggett NA, Griffiths LA, Flatters SJL. Paclitaxel-induced painful neuropathy is associated with changes in mitochondrial bioenergetics, glycolysis, and an energy deficit in dorsal root ganglia neurons. Pain. 2017 Aug; 158(8):1499-508. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000939 DOI: https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000939

Saini A, Sharma S, Rana P, Khanna B, Kaur T, Dhingra N. Amelioration of chemotherapy induced neuropathic pain using novel nicotinic acid derivatives with possible HCN channel binding ability. Mol Neurobiol. 2025 Oct; 62(10):13318-37. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05088-w DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-025-05088-w

Liu G, Yang C, Wang X, Chen X, Cai H, Le W. Cerebellum in neurodegenerative diseases: Advances, challenges, and prospects. iScience. 2024 Oct 18; 27(11):111194. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111194 DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111194

Flatters SJL, Dougherty PM, Colvin LA. Clinical and preclinical perspectives on chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Br J Anaesth. 2017; 119(4):737-49. https://doi.org/10.1093/bja/aex229 DOI: https://doi.org/10.1093/bja/aex229

Gao Z, van Beugen BJ, De Zeeuw CI. Distributed synergistic plasticity and cerebellar learning. Nat Rev Neurosci. 2012; 13(9):619-35. https://doi.org/10.1038/nrn3312 DOI: https://doi.org/10.1038/nrn3312

Griffiths LA, Duggett NA, Pitcher AL, Flatters SJL. Evoked and ongoing pain-like behaviours in a rat model of paclitaxel-induced peripheral neuropathy. Pain Res Manag. 2018; 2018:8217613. https://doi.org/10.1155/2018/8217613 DOI: https://doi.org/10.1155/2018/8217613

Ito M. Cerebellar long-term depression: characterization, signal transduction, and functional roles. Physiol Rev. 2001; 81(3):1143-95. https://doi.org/10.1152/physrev.2001.81.3.1143 DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.2001.81.3.1143

Malacrida A, Meregalli C, Rodriguez-Menendez V, Nicolini G. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy and changes in cytoskeleton. Int J Mol Sci. 2019; 20(9):2287. https://doi.org/10.3390/ijms20092287 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20092287

Manto M, Bower JM, Conforto AB, Delgado-García JM, da Guarda SNF, Gerwig M, et al. Consensus paper: roles of the cerebellum in motor control. Cerebellum. 2012; 11(2):457-87. https://doi.org/10.1007/s12311-011-0331-9 DOI: https://doi.org/10.1007/s12311-011-0331-9

Miltenburg NC, Boogerd W. Chemotherapy-induced neuropathy: a comprehensive survey. Cancer Treat Rev. 2014; 40(8):872-82. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2014.04.004 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2014.04.004

Apps R, Hawkes R, Aoki S, Bengtsson F, Brown AM, Chen G, et al. Cerebellar modules and their role as operational units of motor and cognitive function. Cerebellum. 2018; 17(5):654-82. https://doi.org/10.1007/s12311-018-0952-3 DOI: https://doi.org/10.1007/s12311-018-0952-3

Polomano RC, Mannes AJ, Clark US, Bennett GJ. A painful peripheral neuropathy in the rat produced by the chemotherapeutic drug paclitaxel. Pain. 2001; 94(3):293-304. https://doi.org/10.1016/S0304-3959(01)00363-3 DOI: https://doi.org/10.1016/S0304-3959(01)00363-3

Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008; 22(3):659-61. https://doi.org/10.1096/fj.07-9574LSF DOI: https://doi.org/10.1096/fj.07-9574LSF

Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther. 2015; 145:43-57. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.07.001 DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.07.001

Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain. 1998; 121(4):561-79. https://doi.org/10.1093/brain/121.4.561 DOI: https://doi.org/10.1093/brain/121.4.561

Seretny M, Currie GL, Sena ES, Ramnarine S, Grant R, Macleod MR, et al. Incidence, prevalence, and predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Pain. 2014; 155(12):2461-70. https://doi.org/10.1016/j.pain.2014.09.020 DOI: https://doi.org/10.1016/j.pain.2014.09.020

Starobova H, Vetter I. Pathophysiology of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Front Mol Neurosci. 2017; 10:174. https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00174 DOI: https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00174

Turan Yücel N, Kandemir Ü, Üçel Uİ, Demir Özkay Ü, Can ÖD. Catecholaminergic and cholinergic systems mediate beneficial effect of vortioxetine on diabetes-induced neuropathic pain. Biomedicines. 2023; 11(4):1137. https://doi.org/10.3390/biomedicines11041137 DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11041137

Valentin VM. Toxic peripheral neuropathies: agents and mechanisms. Toxicol Pathol. 2019; 48(1):152-173. https://doi.org/10.1177/0192623319854326 DOI: https://doi.org/10.1177/0192623319854326

Xiao WH, Zheng H, Zheng FY, Nuydens R, Meert TF, Bennett GJ. Mitochondrial abnormality in sensory axons in paclitaxel-evoked neuropathy. Neuroscience. 2011; 199:461-9. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2011.10.010 DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2011.10.010